Cách protein STING tấn công virus và tế bào ung thư xâm nhập

Thế giới phân tử luôn đầy những bất ngờ, và không gì tuyệt vời hơn những gì xảy ra giữa các protein siêu nhỏ thúc đẩy các hoạt động bảo vệ để chống lại nhiễm trùng do vi rút và ung thư.

Hình ảnh hiển vi điện tử vi rút viêm gan C tinh sạch từ nuôi cấy tế bào. Thanh tỷ lệ là 50 nanomet. Nguồn: Trung tâm Nghiên cứu Viêm gan C, Đại học Rockefeller

Tại Canada, các nhà sinh học phân tử đã phát hiện thấy hoạt động của một protein đơn, có ảnh hưởng mạnh mẽ đến các phản ứng miễn dịch kháng vi rút và kháng khối u, được điều chỉnh bởi axit amin cysteine.  Thoạt nghe có vẻ khiến cho mọi người nghĩ đây là một khám phá bí ẩn liên quan đến hóa học axit amin nhưng hóa ra lại là một phát hiện có ý nghĩa kịp thời. Nhóm nghiên cứu, dẫn đầu bởi các nhà khoa học tại Trung tâm y tế Center Hospitalier de l'Université de Montréal, đã làm sáng tỏ chi tiết phức tạp mới về hoạt động truyền tín hiệu, làm cơ sở cho biện pháp ngăn chặn các bệnh ung thư mới nổi. Phát hiện này làm sáng tỏ một mảnh ghép quan trọng trong trò chơi ghép hình lớn về cách các lực lượng miễn dịch được cảnh báo để tấn công những vi rút xâm nhập.

Sau khi làm sáng tỏ một trong những bí ẩn tự nhiên về một loạt các hoạt động quan trọng của hệ thống miễn dịch bẩm sinh, các nhà khoa học đã mở ra một cơ hội hiểu biết mới về một con đường sinh học có thể hỗ trợ phát triển các liệu pháp miễn dịch ung thư mới. Các nhà khoa học cho biết, con đường mới này có thể ảnh hưởng đến sự phát triển vắc-xin trong tương lai không xa khi các nhà nghiên cứu chú ý đến những bước đầu tiên quan trọng trong phản ứng miễn dịch bẩm sinh.

Công trình nghiên cứu mới này tập trung vào một loại protein tiếp hợp, một phân tử có tên gọi chính thức là STING, tác nhân kích thích gene interferon. STING xuất hiện trong giai đoạn đầu của phản ứng miễn dịch bẩm sinh, và cysteine, một axit amin, điều chỉnh cấu trúc và hoạt động của STING.

Tuy nhiên nhóm nghiên cứu Canada đã phát hiện ra rằng dư lượng cysteine ​​cụ thể hạn chế toàn bộ tác dụng kháng vi rút và kháng u của STING. Các nhà nghiên cứu đang kêu gọi sự chung tay phát triển các biện pháp can thiệp trị liệu mới có thể phá vỡ dư lượng này, do đó cho phép STING tạo ra các tác động sinh học toàn diện hiệu quả. 

Nghiên cứu của Center Hospitalier cũng có sự tham gia của các nhà sinh học phân tử tại các khoa hóa sinh và y học phân tử của l'Université de Montréal, những người đã góp phần khám phá cơ chế của STING. Trong khi STING có vẻ là một loại protein ít người biết đến, nghiên cứu mới đã đưa nó ra khỏi bóng tối phân tử và trở thành tâm điểm chú ý. Các nhà khoa học cho biết, vai trò của nó trong các bệnh truyền nhiễm do vi rút gây ra là rất quan trọng. Ngay khi phát hiện nhiễm virus, STING sẽ tấn công lại nhiễm trùng này.

Khi đề cập đến protein, chu trình tổng hợp GMP-AMP (cGAS), tiến sĩ Natalia Zamorano Cuervo và các đồng nghiệp cho biết: “Protein tiếp hợp STING được kích thích để phản ứng với việc phát hiện ra ADN của vi-rút tế bào bởi enzym cGAS. Nó là một trong chuỗi các phân tử tín hiệu nằm trong làn sóng phản ứng đầu tiên của hệ thống miễn dịch bẩm sinh”.

Trên tạp chí Science Signaling, Zamorano Cuervo và nhóm của cô cho biết: “Bất cứ khi nào vi rút, chẳng hạn như herpesvirus - vi rút gây ra nhiễm trùng, ADN của nó sẽ được cGAS, một cảm biến của các axit nucleic nhận ra. Điều này xúc tác một loạt các sự kiện sinh học nhanh chóng, trong số đó là kích hoạt STING. Kích hoạt STING sau đó dẫn đến sự biểu hiện của các gen mã hóa interferon loại I như một phần của phản ứng kháng vi rút. Kích hoạt STING cũng đóng một vai trò quan trọng trong khả năng miễn dịch chống khối u, khiến STING trở thành mục tiêu điều trị quan trọng”.

Ngoài vi rút, cGAS liên kết với ADN sợi đôi từ nhiều “kẻ xâm lược” khác, bao gồm cả vi khuẩn. Và trong khi cGAS là bậc thầy trong việc liên kết với ADN ngoại lai, cũng có bằng chứng cho thấy nó cũng có liên quan đến việc hạn chế lây nhiễm virus ARN. Lĩnh vực nghiên cứu cGAS-STING là một lĩnh vực điều tra tích cực trên toàn thế giới. Tuy nhiên các nhà khoa học nhấn mạnh rằng nhiều câu hỏi về trục tín hiệu cGAS-STING vẫn chưa được giải đáp, một phần lĩnh vực này vẫn chưa được khám phá.

Các nhà khoa học Montréal đã dựa vào phép đo khối phổ và phân tích cấu trúc để xác định dư lượng cysteine ​​trải qua quá trình oxy hóa thuận nghịch trong quá trình kích hoạt STING. Một dư lượng cụ thể, bị oxy hóa để phản ứng với các chất oxy hóa khác trong cytosolic milieu, một phân tử liên quan như một chất hoạt hóa của STING, dẫn đến mất độ bền của STING. Bất kể nguyên nhân nào trong hai nguyên nhân này, nhóm nghiên cứu đều xác định rằng sự mất độ bền này là hạn chế chính.

Thừa nhận rằng hoạt động của STING có thể trở nên hạn chế, Zamorano Cuervo và các cộng tác viên cho biết việc thiết kế phương pháp điều trị nhắm mục tiêu có thể khắc phục hạn chế đó và điều chỉnh hoạt động của STING trong cả bệnh nhiễm vi-rút và ung thư.

Zamorano Cuervo và nhóm của cô kết luận: “Việc xác định chính xác các vị trí oxy hóa cysteine ​​bằng proteomics có độ phân giải cao cho thấy cơ chế ức chế STING của con người phụ thuộc vào oxy hóa khử. Sự mất đi độ bền, xảy ra do sự thay đổi trạng thái oxy hóa khử, không phải là riêng biệt đối với STING. Các nhà khoa học đã từng phát hiện thấy nó trước đây. Ví dụ, những thay đổi về trạng thái oxy hóa khử xuất hiện trong các chu trình tế bào khác nhau, bao gồm cả nhiễm virus. Lượng ROS gia tăng đã được ghi nhận trong các trường hợp nhiễm virus khác nhau, chẳng hạn như virus Epstein-Barr và herpesvirus liên quan đến sarcoma Kaposi, cũng như virus ARN, bao gồm virus viêm gan C, virus hợp bào hô hấp, virus cúm và virus suy giảm miễn dịch ở người”, Zamorano Cuervo cho biết.