Nghiên cứu tạo phức hệ nanogel schizophyllan (SPG) mang thuốc ức chế đặc hiệu yếu tố hoại tử u (TNF-α) nhằm ứng dụng trong điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp

Yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF-α) đóng vai trò then chốt trong tiến triển bệnh viêm, đặc biệt viêm khớp dạng thấp (VKDT). Sự tích luỹ lượng TNF-α trong huyết thanh và hoạt dịch của bệnh nhân VKDT đã được chứng minh là cao hơn nhiều so với ở người bình thường. Các loại thuốc hiện nay đã được nghiên cứu để trung hòa hay vô hiệu hoá tác động của TNF-α như Adalimumab, Infliximab và Etanercept. Adalimumab là một sản phẩm protein tái tổ hợp có khả năng liên kết tốt với TNF-α được tiêm dưới da làm giảm hiệu ứng viêm. Tuy nhiên, thuốc có một số tác dụng phụ hiếm gặp bao gồm các tác động lên thần kinh hoặc tạo ra các khối u ác tính trên hệ thống bạch huyết.

Etanercept (ETA) là một protein tái tổ hợp 100% xuất phát từ người nên ETA không gây kích ứng miễn dịch như đối với Adalimumab và Infliximab. Cấu trúc dimer của ETA làm cho phân tử này có ái lực với các TNF hòa tan gấp rất nhiều lần so với thụ thể TNF-R2 trong tự nhiên, do đó sản phẩm này có khả năng trung hòa rất tốt TNF-α. Tuy nhiên, sản phẩm này vẫn có một số tác dụng phụ như gây ho do nhiễm trùng đường hô hấp trên (1,8% bệnh nhân sử dụng), tiêu chảy (2,4% bệnh nhân), viêm thành mạch (3,2% bệnh nhân). Bên cạnh đó, thuốc được sử dụng với liều lượng khá cao (25 mg/lần tiêm, 2 lần tiêm/tuần) nên có thể gây khả năng suy tim sung huyết (0,4% bệnh nhân). Thuốc cũng có thời gian bán hủy khá ngắn nên tác dụng của mỗi liệu trình không kéo dài. Nghiên cứu của Chen và cộng sự đã chỉ ra rằng, chỉ một phần Etanercept được tiêm vào ổ khớp viêm là có thể tồn tại cũng như phát huy được khả năng trung hòa tại chỗ, ¾ lượng thuốc sẽ bị đưa đến cơ quan khác gây ra các phản ứng phụ. Thêm vào đó, giá thành cho một lần tiêm khá cao, khoảng trên 4.000.000 VNĐ. Do đó, để giảm bớt những hạn chế nói trên của thuốc protein, việc phát triển các hệ thống phân phối thuốc hướng đích là cần thiết.
Gần đây, với mục đích đóng gói ETA vào hệ thống mang để phân phối thuốc, làm giảm tác dụng phụ của nó đã được nghiên cứu. Đó là poly (ε-caprolactone) (PCL) hoặc methoxy poly (ethylene glycol) - poly (-caprolactone) - microsoxy poly (ethylene glycol) (mPEG-PCL-mPEG) microspheres mang ETA, hay phức hệ nanogel bao gói ETA giải phóng phụ thuộc nhiệt độ bề mặt da (tNG) mà không thay đổi cấu trúc protein của Gulbudan và cộng sự. Tuy nhiên, việc phân phối ETA của hệ này còn phụ thuộc vào sự kích hoạt nhiệt độ sau khi áp dụng tại điểm đích. Mặc dù các dạng mang thuốc này đã được phân tích tính chất lý hoá, có thể so sánh về kích thước, hình thái bề mặt cũng như các thuộc tính phân phối thuốc ở in vitro, song các hệ mang thuốc này vẫn chưa thể hiện thuộc tính dẫn thuốc hướng đích đặc hiệu. Vì lý do này, TS. Phạm Thị Thu Hường cùng các cộng sự tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên đã thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tạo phức hệ nanogel schizophyllan (SPG) mang thuốc ức chế đặc hiệu yếu tố hoại tử u (TNF-α) nhằm ứng dụng trong điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp”.
Đề tài nhằm thực hiện các mục tiêu sau: tạo được phức hệ Schizophyllan (hay chính là Curdlan) mang thuốc Etanercept (ETA) ức chế đặc hiệu yếu tố hoại tử u (TNF-α): (gọi tắt là phức hệ ACE); đánh giá được khả năng ức chế đặc hiệu TNF-α của phức hệ SPG (Curdlan) mang thuốc Etanercept (ACE) trên mô hình in vitro. Qua đó chứng minh tính hướng đích của ACE và khả năng trung hoà TNF-α của ACE trên dòng đại thực bào RAW264.7. Trong nghiên cứu này, các nhà khoa học đã thiết lập thành công dạng phức hệ nanogel mang thuốc ETA (ACE nanogel). Từ agarose và curdlan, họ đã xây dựng được quy trình tạo phức hệ nanogel từ với kích cỡ 30-100 nm mang thuốc ETA gồm 6 bước. Tỉ lệ giữa agarose và curdlan 9.0%, khả năng giải phóng±tương ứng là 1:1, bao gói được 1 mg ETA với hiệu suất lên tới 73.8 50% ETA ra khỏi nanogel vào khoảng 52 h hứa hẹn tiềm năng sử dụng nanogel này như dạng mang thuốc giải phóng chậm. Đồng thời, tính hướng đích đặc hiệu với thụ thể Dectin-1 của nanogel ACE đến tế bào miễn dịch RAW264.7 biểu hiện cao thụ thể Dectin-1 (cao gấp 28 lần so với dòng STO không biểu hiện Dectin-1); và curdlan chính là tác nhân tạo ra khả năng hướng đích đó cũng đã được chứng minh. Đặc biệt, ACE nanogel có khả năng giải phóng ETA để tiết ra từ tế bào đại thực bào được cảm ứng bởi LPS với một hiệu quả trung hoà TNF-α đến trên 80%, kéo dài tới 72h, trong khi ETA tự do chỉ có thể trung hoà hiệu quả trong vòng 24h đầu và mất hoạt tính trung hoà tới > 80% ngay sau đó. Điều này cho thấy nanogel agarose-curdlan mang ETA có hiệu quả hơn ETA tự do trong việc vô hiệu hóa TNF-α vì sự hiện diện lâu dài của nó trong môi trường nuôi cấy. Do đó, việc sử dụng phức hệ ACE có thể giúp giảm sự mất thuốc và tăng khả năng phát huy tác dụng sinh học của nó. Dựa trên giả định này, nhóm nghiên cứu hy vọng rằng việc sử dụng nanogel ACE có thể thay thế việc tiêm ETA liều cao thông thường bằng cách tiêm ACE liều thấp nhưng vẫn bảo tồn hoặc cải thiện tác dụng của thuốc trong việc trung hòa protein TNF-α gây ra trong quá trình viêm, là một hệ thống đầy hứa hẹn để cung cấp ETA điều trị viêm khớp./.
Hải An (TH)